第二年春，吴汉率建威大将军耿..、虎牙大将军盖延，击青犊于轵西，大破并迫其投降。又率骠骑大将军杜茂、强弩将军陈俊等，围苏茂于广乐。刘永将周建另招聚收集得十余万人，救援广乐。吴汉将轻骑迎与之战，不利，从马上坠落下来伤了膝部，回营，周建等于是连兵进城。诸将对吴汉说“：大敌在前而公因伤而卧，众心害怕了。”吴汉乃发怒变色裹好膝部创伤而起，杀牛饱飨士卒，传令军中说“：贼众虽多，都是些劫掠的群盗，胜了各不相让，败了各不相救，并非有仗忠节愿为义而死的。今天是建功封侯的良机，诸君多加勉励。”于是军士激怒，士气倍增。一早，周建、苏茂出兵围吴汉。吴汉挑选四部精兵黄头吴河等，以及乌桓突骑三千多人，一齐鼓噪而进。周建军大溃，反身奔回城中。吴汉长驱追击，争门并力而入，大破建、茂军，苏茂、周建突围而走。吴汉留杜茂、陈俊等守广乐，自己率兵助盖延围刘永于睢阳。刘永死后，二城都投降了。
第三年，又率领陈俊及前将军王梁，击破五校贼于临平，追到东郡的箕山，大破贼军。又北击清河长直及平原五里贼，都平定了。当时鬲县五姓共同驱逐守长，占据县城而反。诸将争着要进攻，吴汉不听，说：“使鬲谋反的，都是守长的罪过。敢轻率冒险进兵的当斩。”就移檄告郡，让他们逮捕守长，而使人对城中表示感谢。五姓大喜，就相继率众归降。诸将于是心服，说：“不战而使全城归降，不是他人所能做到的。”冬，吴汉率领建威大将军耿..、汉忠将军王常等，攻击富平、获索二贼于平原。
第四年春，贼率五万余人乘夜攻汉营，军中惊乱，吴汉坚守不动，过了一阵子军心才安定。随即乘夜发精兵出营突击，大破其部众。因而进一步讨伐余党，进到无盐县，进击勃海，都得到平定。又从征董宪，围朐城。
第五年春，攻拔朐城。斩董宪。东方全部平定，整顿部队回京师。恰逢隗嚣反叛，夏，再派遣吴汉西屯长安。
建武八年(32)，跟从光武上陇，于是围困隗嚣于西城。帝命令吴汉说“：各郡士卒徒费粮食，如果逃亡，就沮丧败乱众心，应全部遣散。”吴汉等却贪着用这些人共同攻隗嚣，于是不肯遣散，结果粮食日渐减少，官吏士卒疲于劳役，逃亡的增多，等到公孙述援救隗嚣的兵到，吴汉于是败退。
建武十一年(35)春天，率征南大将军岑彭等伐公孙述。等到岑彭破了荆门，长驱入江关，吴汉留在夷陵，建造短楫船只，运载南阳兵及招募来的解除枷锁的刑徒三万人溯江而上。恰逢岑彭被刺客所杀，吴汉就兼率其军。
建武十二年(36)春天，与公孙述将领魏党、公孙永战于鱼涪津，大破其军，于是围攻武阳。公孙述派遣子婿史兴率领五千人相救。吴汉迎击史兴，全歼其众，因而进入犍为地界。诸县都据城而守。吴汉就进军攻广都，攻下了。派遣轻骑烧掉了成都市桥，武阳以东诸小城都投降了。光武训戒吴汉说“：成都有十多万部队，不可轻视。只要坚固地据守广都，待他们来攻时，不要与他们争锋。如果他们不敢来攻，公转营强迫他们接战，必须等到他们精疲力竭，才可以发起攻击。”吴汉乘胜率步骑二万余人进逼成都，离城十余里，据江北险要为营，作浮桥，派副将武威将军刘尚率万余人屯兵于江南，两营相二十余里。帝听到消息大惊，责备吴汉说：“历来对公下过许多指令，为什么事到临头又乱套了呢？既轻敌深入，又与刘尚另建营垒，如事情急迫，就来不及了。贼如果出兵牵制你，而以大兵攻刘尚，刘尚被攻破了，公也就败了。现在还幸亏没有其他，令你急引兵回广都。”诏书没有到达，公孙述果使其将谢丰、袁吉率众十多万，分为二十多营，齐出攻击吴汉。派遣别将率万余人劫刘尚，令二处彼此不能相救。吴汉与蜀兵大战一天，兵败，走入军营中，谢丰因而围住。吴汉就召诸将振奋地说“：我与诸君逾越险阻，转战千里，所到都斩敌获胜，于是深入敌境，到其城下。现在与刘尚二处受围，势不能相接，其后果难以估量。我想秘密出兵与刘尚会师江南，并力御敌。如能同心协力，人自为战，大功就可建立；否则必败无疑。成败之机，在此一举。”诸将都说“：好。”于是让兵士和马匹吃得饱饱的，关闭营门三天不出，就多树立旗幡，使烟火不绝，乘夜衔枚疾走引兵与刘尚合军。谢丰等没有察觉，第二天，就分兵拒江北，自己率军攻江南。吴汉率全军迎战，自早至下午，大破蜀兵，斩谢丰、袁吉，获甲士首级五千多级。于是引还广都，留刘尚拒公孙述，上书报告光武，而且深深进行自我谴责。光武回答说“：你回广都，很是适宜，公孙述必不敢忽略刘尚而攻击你了。如果他先攻刘尚，你从广都五十里率全部步骑赴敌，刚好遇到他的危困，必可破蜀兵了。”自此以后吴汉与公孙述战于广都、成都之间，八战八胜，于是进军于外城。公孙述自己率军数万人出城大战，吴汉使护军高午、唐邯率领数万精兵锐卒迎击。公孙述败走，高午快速奔向敌阵刺杀公孙述，把他杀了。次日晨成都开门投降，斩公孙述首传送到洛阳。
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