于是进兵将他俘虏，宣示百姓，然后把他杀掉，安定悉数投降。
这时长安城中有人起兵杀了王莽。隗嚣于是分遣诸将夺取陇西、武都、金城、武威、张掖、酒泉、敦煌，都攻了下来。
更始二年(24)，遣使征召隗嚣及隗崔、隗义等。隗嚣准备朝见更始，方望以为更始前途还不可知，坚决阻止，隗嚣不听。方望写信辞谢而去，说：“将军将像伊尹、吕尚一样建立开国的功业，弘扬非一世所常有的功绩，而现在大事还在草草创立之时，英雄豪杰还没有集中起来。我方望是异郡的人，缺点过失还没有暴露出来，本想效法郭隗之事燕昭王，以便能吸引乐毅那样的大英雄并归到将军麾下，所以当初你聘请我时，我顺风而来没有推辞。将军以至高的德行尊重贤才，广泛采纳其谋虑，行动有功绩，发兵能中要害，现在基业已定，辅弼的大功勋正在成就之中。今俊杰贤才并集，羽翼已经丰满，我方望没有高于常人的德才，而愧列宾客的上首，实在是惭愧得很。我虽怀耿介的节气，想衡量辞职与留职的所宜，我是始终如一不会背弃自己的本心，另怀异志的。为什么呢？范蠡助勾践灭吴后自收其罪责，乘扁舟泛于五湖之上；晋文公的舅舅子犯在随文公返国途中，也在河上停了下来，向文公谢罪请求辞去。以范蠡、子犯二人的贤德，在越国和晋国的史书上都留下了功名，还归罪于自己请求削迹回乡，我方望没有什么功劳，辞职是很适宜的。我听说乌氏县有龙池山，小路南通，与汉相连，那旁边时常有奇人异士，闲暇时，可广求其真。愿将军勉之。”隗嚣等于是到了长安，更始以他为右将军，隗崔、隗义仍维持原来称号。
当年冬天，隗崔、隗义计议谋叛更始北归，隗嚣害怕祸及自己，即将此事告之更始，隗崔、隗义被杀。更始感到隗嚣忠于他，就封他为御史大夫。第二年夏，赤眉入关，三辅扰乱。传言光武已即位于河北，隗嚣便向更始建议把政权移交给光武叔父国三老刘良，更始不听。诸将领想劫持更始东归，隗嚣也参与了这个谋划。事情暴露后，更始派人召见隗嚣，隗嚣称有病不去，因而与部下王遵、周宗率军自守。更始派执金吾邓晔率军包围隗嚣，隗嚣关门拒守；到黄昏时，守不住溃围了，隗嚣与数十骑乘夜斩平城门关，逃命回到天水。再招聚他的旧部，占据原来的地盘，自称西州上将军。等到更始失败，三辅的耆老士大夫都逃奔到天水来归附于隗嚣。隗嚣素来廉恭爱士，尽可能引见名士以为布衣之交。以前王莽平河大尹长安谷恭，被任为掌野大夫，平陵范逡任为师友，赵秉、苏衡、郑兴为祭酒，申屠刚、杜林为持书，杨广、王遵、周宗及平襄人行巡、河阳人王捷、长陵人王元为大将军，杜陵、金丹之属为宾客。由此名震西州，威名闻于山东。
建武二年(26)，大司徒邓禹西击赤眉，屯云阳。邓禹裨将冯忄音引兵叛离邓禹，西向天水。隗嚣迎击，破冯忄音于高平，缴获全部辎重。于是邓禹秉承皇帝意旨派遣专使持节命隗嚣为西州大将军，得以专制凉州、朔方政事。等到赤眉去长安，想西上陇，隗嚣派将军杨广迎击，破赤眉，又追击败赤眉于乌氏、泾阳间。隗嚣既有功于汉，又接受了邓禹的爵封，得以任命心腹，议者多劝他通使京师。三年，隗嚣就上书到京师。光武素来听到他的美德、声誉，就以特殊礼节报他，叫他时称字，用国宾的仪礼，安慰荐藉至深且厚。这时陈仓人吕鲔拥众数万，与公孙述相通，侵犯三辅。隗嚣再次派兵帮助征西大将军冯异进击，将吕鲔赶走，遣使上书报告。帝客气地用手书回复说“：爱慕你的德义，想与你结纳。以前周文王三分天下有其二，还服侍殷商。但驽马钝刀，不可勉强扶持而用。我几次受到了伯乐声价十倍的惠顾，苍蝇只能飞数步之远，但如果附在骥尾上，就可以超过群蝇了。你我被阻于盗贼，不能经常问候。将军操守忠厚有礼，扶持倾倒解救危困，南拒公孙述的兵马，北御羌胡的乱寇，是以冯异西征，得以数千百人踯躅于三辅，如果没有将军的帮助，那么咸阳早已落入贼兵之手了。现在关东的寇贼，往往屯聚，志在求得广远，没有闲暇，所以没有在成都阅兵，与公孙述斗力。如果公孙述侵犯汉中、三辅，我很想借用将军军马，与他一决胜负。如能这样，那就是蒙老天赐福，也就是智士计功割地论功行赏的时候了。管仲说过‘：生我的是父母，助我成事的是鲍叔。’自今以后，你我之间可用手书互相沟通，不要轻信旁人挑拨离间的谣言。”从此以后光武对他恩礼更加隆重。其后公孙述几次出兵汉中，遣使以大司空扶安王印绶授隗嚣。隗嚣认为自己曾经与述是敌国，感到做他的臣是可耻的，就斩了来使，出兵攻击，连破公孙述军，所以蜀兵不再北出。这时关中将帅几次上书，说蜀攻击的情状，帝将这些意见转示隗嚣，并要他出兵讨蜀，以考验其可否信用。隗嚣就遣长史上书，极言三辅兵力单弱，又有卢芳在旁边，不宜伐蜀。光武知隗嚣想脚踩两边船，不愿天下统一，于是稍稍降低对隗嚣的礼遇，正君臣礼仪。起初，隗嚣与来歙、马援相好，所以帝几次派来歙、马援奉使往来，劝隗嚣入朝以重爵相许。隗嚣不愿归东，连连遣使带着深表谦辞的奏章入见，说自己没有功德，要等到四方平定，再告退回乡。五年，帝再次派来歙说服隗嚣派儿子入侍，隗嚣听说刘永、彭宠都已经破灭，就派遣长子隗恂随来歙到京晋谒，被封为胡骑校尉，封镌羌侯。而隗嚣将领王元、王捷常常以为天下成败还是未知数，不愿一心一意归顺光武。王元就对隗嚣说“：过去更始西都长安，四方响应，天下景仰归向，说是天下太平了。一旦更始失败，大王几乎没有安身之所。现在南有公孙述，北有卢芳，江湖海带，有张步、董宪等王公十多位各据一方，而想迁就马援的意见，放弃千乘的基业，寄居作客于危险的国度，以求万全，这是循着覆车的轨道而进，不是好计啊。现在天水完整富裕，兵马最为强盛，北攻西河、上郡，东收三辅之地，按照秦的旧迹，外山内河互为表里。王元请以少数兵力为大王扼守险要函谷关，这是万世一时的良机。如果现在不能采用此计，那么暂时畜养兵马，据险自守，坚持下去，以等待四方的变化，即使图王不成，退一步也足以称霸一方。总之，鱼是不能脱离深水的，神龙失去了依托，就与蚯蚓没有两样了。”隗嚣心里赞成王元的计划，虽然派遣了儿子入朝当了人质，还是想凭藉其地理条件的险要，自己独霸一方。于是一些游士长者，逐渐离开了他。
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