董卓为了树立威望，废掉了汉少帝，立陈留王刘协为皇帝，即汉献帝。[117]190年汉少帝和何太后被董卓杀害。[118][119]董卓的倒行逆施引起了关东地方诸侯势力的不满，纷纷以讨董为名起兵并推举袁绍为盟主，[120]组成关东联军讨伐董卓。[118][121]但关东军内讧、盟军决裂导致失败告终。初平元年（190年）三月，董卓胁迫献帝焚烧了洛阳[122][123]，使洛阳城毁于一旦[122][124]。与此同时，各地的地方军阀纷纷互相攻伐，以增加自身实力，中央政府的威望荡然无存。
公元192年，大臣王允唆使董卓的部将吕布，合作谋杀了董卓，下令大赦，[125]董卓之乱结束。但不久董卓幕府的部将李傕、郭汜卷土重来，王允被杀，东汉朝廷再度失控。公元195年，李傕、郭汜发生内斗，汉献帝刘协和群臣逃到洛阳。[126]但洛阳已是一片废墟，汉献帝陷入窘迫的处境。[127]建安元年（196年），曹操则挟持汉献帝迁都许昌，之后曹操逐渐掌握朝廷权力。[128]220年，曹丕篡汉，改国号为“魏”，东汉灭亡，从此进入三国
东汉相对西汉国土有所收缩，汉昭帝始元五年（前82年）将真番郡、临屯郡并入乐浪郡、玄菟郡[130]，至光武帝建武六年（30年）弃岭东地[131]；因汉元帝初元三年（前46年）放弃珠崖郡、儋耳郡而失去对海南的统治[132]；交州的日南郡象林县于汉顺帝永和二年（137年）被林邑割据独立[133][134]；建武二十四年（48年）南匈奴内附并被安置于河套[135]，又于建武二十六年（50年）置匈奴中郎将监护南匈奴降部[136]；建武二十五年（49年）乌桓率众内属[137]，内迁于北部诸郡之北，又置乌桓校尉监护乌桓并兼领鲜卑[138]；汉明帝永平十二年（69年）哀牢内附，以其地置永昌郡[139]，西南得以扩充至大盈江一带；[140]至汉和帝永元六年（94年）彻底平定西域[89]，西境抵海滨。
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